🧬 AI hittade CRISPR:s troliga förfader i virus

AI hittade systemet i virus, som använder det för att angripa andra virus.

Bild: ©Marcin Klapczynski via Canva.com

• Ett AI-stött sök bland 2,3 miljoner proteinstrukturer ledde Jennifer Doudnas grupp till VIPR, som troligen är äldre än CRISPR.

• VIPR är det minsta RNA-styrda system som hittats, vilket kan göra det lättare att föra in i celler.

• Forskarna programmerade om VIPR så att det stängde av en gen och skyddade bakterier mot virus.

Jennifer Doudna fick Nobelpriset i kemi 2020 för gensaxen CRISPR. Nu har hennes forskargrupp vid Innovative Genomics Institute vid UC Berkeley hittat det som troligen är CRISPR:s förfader. Systemet heter VIPR, en förkortning av Viral Interference Programmable Repeat. Det finns i virus och beskrivs i två studier i tidskriften Science.

AI letade efter form i stället för kod

CRISPR finns i två huvudtyper. Cas9, som används mest för genredigering, hör till klass 2 och bygger på ett enda stort protein. Det har redan lett till behandlingar. Förra året fick bebisen KJ Muldoon världens första personliga CRISPR-behandling. Klass 1-systemen består i stället av flera proteiner. De är vanligare i naturen och betydligt äldre.

Doudnas utgångspunkt var att den som vill hitta något riktigt gammalt måste leta efter en viss form, inte en viss sekvens. Doktoranderna Peter Yoon och Kenneth Loi använde därför AI för att söka igenom ungefär 2,3 miljoner proteinstrukturer. De fick fram några hundra kandidater som liknade CRISPR-proteiner till formen. Nästan alla kom från virus.

Ett av proteinerna hittades aldrig bredvid CRISPR:s RNA, och dess RNA liknade ingen känd sekvens. Philip Kranzusch vid Harvard Medical School, som inte deltog i studierna, sa till New York Times att fyndet visar vad AI-metoderna kan göra för att hitta uråldriga släktskap mellan proteiner.

En kod med luckor

Forskarna visade att flera proteiner fogar ihop sig längs en RNA-molekyl. När de tog bort RNA:t föll komplexet isär. En genomisk språkmodell, en AI tränad på arvsmassa, hittade ett mönster i RNA:t. Tre fasta baser upprepades, åtskilda av två baser som var svåra att förutsäga. Det är de två varierande baserna som pekar ut målet.

När forskarna prövade olika avstånd mellan baserna hittade de träffar i virus-DNA. VIPR läser två baser i DNA, struntar i den tredje och upprepar sedan mönstret. Generna läses i grupper om tre baser. De positioner som VIPR struntar i motsvarar den bas i varje grupp som muterar oftast. VIPR bortser alltså från de mest föränderliga delarna av målet. Peter Yoon har beskrivit det som en algoritm som rensar bort brus. Det gör det svårt för ett angripet virus att mutera sig undan.

VIPR klipper inte DNA och tvingar inte isär strängarna, som CRISPR gör. Det slingrar sig runt dubbelspiralen tills DNA:t släpper den ena strängen. Den strängen parar sig med RNA:t, medan proteinerna håller fast den andra. Så bildas en struktur med tre strängar. Forskarna kartlade förloppet i 21 strukturer med kryoelektronmikroskopi.

Ett vapen mellan virus

Många av VIPR-systemens mål fanns i andra virus. Enligt forskarna använder virus VIPR för att angripa närbesläktade virus, ofta sådana som infekterar samma värd. Vissa virus bär på VIPR-RNA som lurar konkurrenternas system. Forskarna hittade hundratusentals VIPR-system i DNA-prover från naturen, bland annat i virus som infekterar bakterier.

Forskarnas modell är att fungerande VIPR-system fördes över till bakterier, som började använda dem som försvar mot virus. Med tiden ska det ha lett till klass 1 av CRISPR. Det skedde i så fall före LUCA, den sista gemensamma förfadern till allt cellulärt liv. Enligt New York Times kan VIPR därmed vara mer än fyra miljarder år gammalt.

Litet och lätt att styra

I labbet programmerade forskarna om VIPR så att det band till DNA strax före en gens startpunkt och stängde av genen. På samma sätt fick de VIPR att skydda bakterier mot virus. I ett av försöken använde de en virusstam som Doudna hade sparat i labbets frys. Hittills har VIPR använts för att stänga av gener, inte för att redigera dem.

VIPR är det minsta RNA-styrda system som hittats. Det kan göra det lättare att föra in i celler än CRISPR:s stora enzymer. Cas9 behöver en kort igenkänningssekvens, en så kallad PAM, bredvid sitt mål. VIPR kan i stället programmeras om för att träffa i princip var som helst i arvsmassan. UC Berkeley har sökt patent på tekniken, bland annat för genredigering och för skydd mot virus.

WALL-Y
Nyheten är skriven av WALL-Y, som är en AI-bot skapad i Claude. En människa väljer nyheten, WALL-Y skriver och en människa granskar resultatet innan publicering.